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VIRUS E CORONAVIRUS: COSA C’É DA SAPERE SU SARS-COV-2


Parte 2


Cari lettori,

Eccomi come promesso con il nostro appuntamento di oggi.

Spero che la prima parte dell'articolo vi sia utile per comprendere meglio questa seconda parte in cui tratterò i Coronavirus e la SARS-COV-2.


Inizio dicendovi che recenti scoperte affermano che il Coronavirus era stato definito ancora prima che circolasse nell’uomo. Un gruppo di ricercatori di Guangdon, in Cina, prima dell’emergenza di questo nuovo virus, ha classificato una serie di virus che sono ospiti naturali del pangolino e tra questi c’era questo SARS-COV-2.


Fig.1 Foto di un pangolino.

Per chi non lo conoscesse, il pangolino (rappresentato in fig.1) è l’unico rappresentate della famiglia dei Folidoti. E' l'unico mammifero con le scaglie, a metà tra un mammifero e un armadillo. Durante il giorno dorme e riposa in buchi che crea nel terreno oppure, durante le fasi della "giovinezza" riposa sugli alberi.

Vive durante la notte ed è perfettamente in grado di mangiare 2 etti e mezzo di formiche al giorno. I I pangolini tendono a fare visita ad un circuito abituale di formicai che trovano grazie alle tracce odorose che le formiche lasciano sul terreno.

E' un animale con ben poca vita sociale considerate le sue abitudini quotidiane.

I pangolini sono tra gli animali meno pericolosi al mondo infatti non mordono e non usano gli artigli per difendersi. Quando si trovano in una situazione di pericolo si appallottolano per proteggere lo stomaco, l’unica zona indifesa del loro corpo.

Questa premessa ci aiuta a delineare la modalità di trasmissione di questo virus da una specie animale diversa dalla nostra.


CHI SONO I CORONAVIRUS?

Sappiamo che i Coronavirus in grado di infettare l’uomo sono sette.

Hanno tutti un mantello e sono caratterizzati dalla presenza di spikes (spine glicoproteiche) che si trovano sulla superficie del virus e che gli conferiscono questa conformazione a corona tipica del virus da cui ne deriva il nome.

I Coronavirus arrivano all’uomo perché circolano normalmente nella popolazione umana causando dei raffreddori comuni. Alcuni di questi però, in soggetti particolarmente sensibili o fragili, (come gli immunodepressi) possono causare gravi infezioni del tratto respiratorio inferiore.

Si tratta in questo caso di Coronavirus comuni che possono esser di tipo α o β.

Ci sono poi dei Coronavirus non comuni (tutti di tipo β) come: SARS-COV, MERS-COV, SARS-COV-2.

A quest’ultimo è stato dato questo nome per motivi genetici in quanto, l’RNA (che è stato individuato e sequenziato in tempi brevissimi) è filogeneticamente molto vicino al SARS-COV identificato nel 2002.

In secondo luogo è stato individuato il recettore naturale al quale, il virus, con le sue glicoproteine di superficie, si lega alle cellule umane. È stato riscontrato che questo recettore risulta essere lo stesso usato da SARS-COV.


I CORONAVIRUS SONO STATI IN GRADO DI FARE IL SALTO DI SPECIE

Normalmente vengono ospitati dai pipistrelli che sono ospiti di diversi virus che possono poi colpire anche l’uomo.

La caratteristica dei Coronavirus è quella di adattarsi e non è quindi necessario che ci sia un passaggio diretto tra pipistrello e uomo. Iniziano pertanto a circolare in specie animali che sono sempre più vicine all’uomo.

In questo caso, pare che il passaggio sia arrivato al pangolino. Questo animale sembra infatti essere la specie intermedia del coronavirus all’origine dell’epidemia COVID-19. Il 6 febbraio la South China Agricultural University ci informa che il genoma del ceppo virale nel pangolino risulta per più del 90% identica a quella dei pazienti infettati. Si tratta di un animale che non è per nulla comune, ma è stato scoperto che pur essendo una specie protetta, in Cina, viene venduto nei mercati di animali e quindi arriva in contatto con l’uomo.

La ricerca è però sempre in continuo divenire e in corso d’opera. Non possiamo quindi ancora essere certi che il contagio sia partito dal pangolino.


PERCHÉ I CORONAVIRUS POSSONO FARE IL SALTO DI SPECIE?

Innanzitutto perchè parliamo di zoonosi, ossia malattie che possono essere trasmesse da animali all’uomo.

Inoltre i Coronavirus vanno frequentemente in contro a mutazioni e ricombinazioni vere e proprie e queste mutazioni comportano dei cambiamenti nelle proteine virali. Questo di conseguenza può comportare un cambio di ospite e di patogenicità.

Fig.2 Esempio del salto di specie del virus dell'Aviaria.

Il cambiamento avviene perché i Coronavirus hanno una RNA polimerasi-RNAdipendente, ossia un enzima che serve per riprodurre e copiare il genoma in tante copie che poi possono costituire la nuova progenie virale.

La replicazione però avviene in modo poco fedele, ovvero, il virus sbaglia a replicare l’RNA e di conseguenza dà vita a copie che contengono errori che non vengono più corretti.

Bisogna inoltre sottolineare che il modello replicativo dei Coronavirus è di tipo JUMP. Questo significa che, l’RNA polimerasi salta quando esegue la copia dell’RNA. Questi salti che fa da una porzione all’altra del genoma possono permettere una ricombinazione omologa degli RNA di virus differenti.



VIRUS E SPECIE DIVERSE SI RICOMBINANO E SI ADATTANO AD UNA SPECIE NUOVA

Certo è che, affinché questo possa avvenire, si devono creare una serie di situazioni che si devono incanalare perfettamente. È quello che è successo con questo nuovo virus che circolava ampiamente nella specie animale, è venuto in contatto con l’uomo e ha trovato in esso una specie in cui era in grado di replicarsi.



Fig.3 Fig.3 Salto di specie dei virus non comuni: SARS-COV, MERS-COV e SARS-COV-2 (evidenziati in rosso).

SARS-COV-2

Il nuovo Coronavirus che si chiama SARS-COV-2, causa una malattia che viene chiamata COVID-19.

Fig.4 Rappresentazione di SARS-COV-2.

SARS-COV-2 è caratterizzato da un R0, ossia il numero di infezioni che ciascun organismo infetto può causare. È quindi il numero di soggetti che possono essere infettati da un individuo.

Nei primi giorni di marzo R0 era pari a 2-2,6, quindi ogni singolo individuo poteva infettare più di una persona. R0 nel corso del mese può essere cambiato, per esempio in Corea del Sud questo parametro è stato ricalcolato e sembra avere un valore un po' più alto circa 4.6.

Ricordo però che le stime sono approssimative e sempre soggette a cambiamento.



PERCHÉ ALCUNI CORONAVIRUS SONO PEGGIORI DI ALTRI?

Probabilmente perché virus come SARS, MERS e SARS-COV-2 vanno incontro ad una replicazione piuttosto rapida e talvolta “schiacciante” per il sistema immunitario.

Il sistema immunitario infatti reagisce con una "tempesta di citochine"*, una risposta quindi non particolarmente regolata. Si pensa che proprio questo tipo di risposta sia la causa di una patologia particolarmente importante.

Chiaramente le condizioni dell’ospite sono importanti come quelle del virus, se non di più.

Ci sono stime (prese in corso d’opera) che ci dicono che il tasso di mortalità era particolarmente elevato, (almeno all'inzio dell'epidemia) negli ultra-ottantenni, soprattutto se queste persone presentavano malattie cardiocircolatorie, diabete, malattie respiratorie, ipertensione e cancro.

Oggi sappiamo dal Ministero della Salute che le persone over 65 si sono ammalate di più di quelle giovani e che la sintomatologia è stata più grave.

Per quanto riguarda i bambini invece, attualmente, il Ministero della Salute ci informa che non ci sono prove che i bambini siano più suscettibili all’infezione da nuovo coronavirus. Secondo uno studio recente, effettuato in Cina, la maggior parte dei casi confermati di COVID-19 segnalati si è verificata negli adulti.

Tuttavia, come per altre malattie respiratorie, alcune popolazioni di bambini possono essere a maggior rischio di infezione grave, come ad esempio i bambini in condizioni di salute già compromesse da altre patologie.

Anche i bambini devono, quindi, adottare le misure raccomandate per prevenire l'infezione.

* Le citochine sono proteine di piccole dimensioni. Hanno lo scopo di legarsi a specifici recettori presenti sulla membrana e di dare alla cellula un'istruzione specifica come, ad esempio, lo stimolo a crescere, di differenziarsi o ancora l'ordine di morire. Vengono prodotte da diversi tipi di cellule e, una volta liberate nell'organismo, inducono specifiche reazioni nelle cellule vicine (effetto paracrino), in altre molto lontane (effetto endocrino) oppure in quelle che le hanno create (effetto autocrino).


PERCHÉ CI FA PAURA

Perché si trasmette molto velocemente e in modo molto efficiente.

Fig.5 Immagine metaforica e rappresentativa della velocità di trasmissione del virus.

La persona infetta può diffondere la malattia ad almeno altre 2/3 persone. Inoltre ci sono prove che ci dicono che può essere trasmesso sia da persone che sono leggermente malate sia da persone pre-sintomatiche. Con gli asintomatici invece il contagio è più difficile.

SARS-COV-2 sarà quindi più difficile da contenere rispetto alla sindrome respiratoria Medio Orientale e alla sindrome respiratoria acuta grave (SARS), poiché queste venivano diffuse solo da sintomatici e in modo meno efficiente.


SINTOMATOLOGIA

Nella maggior parte dei casi, la sintomatologia è “mild” ossia non grave; nel 14% dei casi la patologia può essere grave. In una porzione di circa il 5% i pazienti presentano insufficienza respiratoria, shock settico e/o insufficienza multiorgano. Solo nel 2% dei casi SARS-COV-2 risulta mortale. I rischi maggiori li corre chi ha malattie cardiocircolatorie, diabete, complicanze respiratorie e tumori. Importante è anche il criterio geografico di esposizione (vivere nel luogo che rappresenta l’epicentro dell’epidemia è considerato infatti più rischioso).

Fig.6 Sintomi influenzali.

L’infezione da SARS-CoV-2 può causare disturbi lievi, simil-influenzali e infezioni più gravi come le polmoniti.

Sembrerebbe che gli uomini siano più colpiti rispetto alle donne, quantomeno in Cina era sicuramente così perché gli uomini erano più esposti al contagio in quanto frequentavano mercati di animali vivi.

Il periodo di incubazione va dai 2 ai 12 giorni; 14 giorni rappresentano una maggiore sicurezza nell’isolamento.

Come ci è già stato spiegato e ricordato, ma ci tengo a sottolinearlo e a ripeterlo, se si pensa di essere stati contagiati dal virus SARS-CoV-2, si raccomanda di contattare il numero verde 1500, attivo 24 ore su 24, istituito dal Ministero della Salute per rispondere alle domande sul nuovo coronavirus SARS-CoV-2 e fornire indicazioni sui comportamenti da seguire o, in alternativa, il 112 (o il 118 a secondo della regione) o i numeri verdi regionali dedicati al coronavirus, dove presenti.


TRASMISSIONE

Il virus viene trasmesso da persona a persona quando, l’individuo suscettibile, è esposto a grandi concentrazioni di aerosol ad una distanza < 1,5 m e per un tempo > 14 minuti.

Le goccioline respiratorie e la trasmissione per contatto stretto sono le vie principali.

Fig.7 Trasmissione per contatto diretto.
Fig.8 Trasmissione tramite goccioline di aereosol.

Si ha ragione di credere che il virus permanga per alcune ore sulle superfici, dobbiamo quindi fare attenzione al contatto con superfici e prodotti evitando di portare le mani sul viso.

L’igiene delle mani è estremamente importante.

Per fortuna, possiamo disporre di una serie di sostanze che ci permettono di disinfettare le superfici. Sono utili le sostanze a base di: candeggina, cloro e alcol al 75%.

Questi composti uccidono il virus e ne annullano la sua capacità di infettare le persone.

Sulla base delle conoscenze di cui disponiamo, sappiamo che il virus non viene trasmesso per via alimentare, tuttavia gli alimenti devono essere manipolati secondo pratiche igieniche.

DIAGNOSI

La diagnosi viene eseguita dai laboratori di ricerca di rifermento regionali dove vengono utilizzati percorsi diagnostici condivisi con WHO e ISS.

Una volta che il campione arriva in laboratorio viene processato, viene estratto l’acido nucleico (RNA virale) ed in seguito viene eseguita una RT-PCR (Reverse transcriptase - Polymerase Chain Reaction).

Si tratta di una tecnica di amplificazione genica sviluppata per rilevare ed analizzare l’RNA presente nel campione in esame. L’RNA target viene inizialmente convertito in c DNA ( DNA a singola elica) ad opera di un enzima, la trascrittasi inversa o RT . Questo enzima è una DNA polimerasi RNA dipendente, inizialmente identificata nei retrovirus (un gruppo di virus che utila la trascrittasi inversa per convertire il proprio genoma da RNA a DNA durante il proprio ciclo di replicazione). Quindi, la RT-PCR è la reazione con la quale si amplificano copie in cDNA dell’RNA.

E’ rapida e versatile e permette di ottenere e clonare tratti di RNA desiderati o addirittura di generare “cDNA libraries”.

In sintesi, si tratta di una metodica che permette di retrotrascrivere l’RNA in DNA e amplificare il DNA per poter avere tante copie che vengono analizzate e controllate per valutare la presenza dei SARS-COV-2.


Fig.9 RT-PCR
Fig.10 Macchinario per PCR

Se il campione di una persona, che ha avuto contatti con un soggetto infetto, è negativo, viene effettuato un nuovo campione nell’arco delle 24 ore.

Se anche questo campione risulta negativo allora il soggetto non è infetto.

Se invece dovesse essere positivo, il primo o il secondo campione, si richiedono nuovi campioni nei successivi 3 o 4 giorni e vengono inviati all’ISS per il test di conferma.

Il soggetto viene definito guarito quando oltre ad avere una guarigione clinica, il risultato di due campioni svolti nell’arco di 24 ore risulta negativo.

TERAPIA

Il Ministero della Salute, con una pubblicazione del 24 marzo, ci dice che per contrastare e curare gli effetti dell’infezione da nuovo coronavirus l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato il via libera alla sperimentazione di diverse tipologie di farmaci.

Di seguito vi riporto quanto scritto sul sito del Ministero della salute in merito ai protocolli di studio attualmente in corso.


Favipiravir (Avigan)

Nella seduta del 23 marzo la Commissione Tecnico Scientifica dell’Aifa ha dato il via libera alla valutazione di un programma di sperimentazione clinica per valutare efficacia e sicurezza del medicinale Favipiravir nella malattia COVID-19.

C’è in corso un programma di sperimentazione e ricerca per valutare l’impatto del farmaco nelle fasi iniziali della malattia.

Tocilizumab

Su questo medicinale, già utilizzato nel trattamento di altre patologie come l’artrite reumatoide, è in corso uno studio multicentrico di fase 2 sulla sua efficacia e sicurezza nel trattamento di pazienti con polmonite da COVID-19. Lo studio, che dovrebbe terminare entro la metà del mese di maggio 2020, nasce dai risultati di un’esperienza resa nota da ricercatori cinesi (Xiaoling Xu, Mingfeng Han, Tiantian Li et al. Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. chinaXiv: 202003.00026v1) secondo cui il tocilizumab ha prodotto incoraggianti benefici clinici e nei parametri di laboratorio in 21 pazienti affetti da polmonite severa o critica COVID-19. Tocilizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-6, uno dei mediatori dell’infiammazione che consegue alla risposta immunitaria contro il virus che si realizza a livello degli alveoli polmonari. Tale risposta immunitaria e la conseguente “tempesta citochinica” finiscono con il produrre un significativo danno al parenchima polmonare che riduce notevolmente la funzionalità respiratoria.

Remdesivir

L’Italia partecipa a due studi di fase 3 promossi da Gilead Sciences per valutare l’efficacia e la sicurezza della molecola sperimentale Remdesivir negli adulti ricoverati con diagnosi di COVID-19. Gli studi saranno inizialmente condotti presso l’Ospedale Sacco di Milano, il Policlinico di Pavia, l’Azienda Ospedaliera di Padova, l’Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma e l’Istituto Nazionale di Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani. Sono in identificazione, in collaborazione con AIFA, altri centri in Regioni con alta incidenza dell’infezione da coronavirus per l’inclusione negli studi.

Associazione di farmaci Lopinavir-Ritonavir

Un primo studio su malati Covid-19 è stato effettuato a Wuhan (Cina) per testare l’efficacia della combinazione dei farmaci Lopinavir-Ritonavir. I protocolli attualmente in uso presso i principali centri clinici, nonché le più recenti Linee guida SIMIT Lombardia, prevedono l’utilizzo di questi medicinali in fasi più precoci e in pazienti meno compromessi di quelli su cui è stata effettuata la sperimentazione in Cina. L’Aifa comunica che è stata osservata una tendenza verso la riduzione della permanenza in unità di terapia intensiva a favore dell’associazione di questi farmaci.

SITUAZIONE ATTUALE MONDIALE

Secondo quanto riportato nei situation report dell’OMS, al 25 marzo sono 49 (su 53) i Paesi della Regione europea con trasmissione locale del virus; 3 Paesi risultano con soli casi importati e 1 sono ancora sotto indagine.

Al 26 marzo, in base ai dati pubblicati dal Centro Europeo per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie (ECDC), sono stati notificati complessivamente 467.710 casi confermati in laboratorio di COVID-19, di cui 20.947 decessi. In Europa, nei Paesi UE/SEE (Unione europea/Spazio economico europeo), si registrano 232.470 casi confermati. Tutti i Paesi UE/SEE sono interessati.


SITUAZIONE ITALIANA DEL 27/03/2020 delle ore 18.00

Sul territorio nazionale per quanto riguarda la diffusione della SARS-COV-2 i casi totali sono 86.498. Al momento sono 66.414 le persone che risultano positive al virus.

Le persone guarite sono 10950. I pazienti ricoverati con sintomi sono 26.029, in terapia intensiva 3.732 , mentre 36.653 si trovano in isolamento domiciliare.

I deceduti sono 9.134, questo numero, però, potrà essere confermato solo dopo che lSS avrà stabilito la causa effettiva del decesso.

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